Pátek 6. září 2013. - Antoni Ribas si stále pamatuje ohromenou tvář svých společníků, když jim na konci rezidence před 17 lety řekl, že se chystá do Spojených států, aby se specializoval na imunologii nádorů. V té době lékařská komunita považovala stimulaci obrany těla v boji proti rakovině za cestu, která vedla pouze k mrtvé cestě.
Stejná tvář překvapení je ta, kterou pravděpodobně někteří z těchto kolegů viděli nadějné výsledky nové generace léků, které pomáhají samotnému tělu bojovat s nádorovými buňkami.
Tato léčiva, která se stále vyvíjejí, jsou zaměřena na prevenci skrytí a úniku rakovinných buněk z buněk imunitního systému, lymfocytů. Se všemi výhradami, které musí být učiněny v boji proti této složité nemoci (nebo nemocem, existuje asi 200 různých a každý pacient reaguje na každou z nich odlišně) a existují ti, kteří mluví o novém stádiu rakoviny.
„Nové pokroky představované způsobem představují revoluci ve strategii léčby proti nemoci a v některých případech označí před a po, “ říká César Rodríguez, vědecký tajemník Španělské společnosti lékařské onkologie (SEOM)., který se před několika měsíci zúčastnil prezentace některých z těchto terapií na kongresu Americké společnosti lékařské onkologie (ASCO) konané v Chicagu.
Antoni Ribas, který se od Jonssonova komplexního onkologického centra na kalifornské univerzitě v Los Angeles (UCLA) stal jedním z nejuznávanějších odborníků na imunologii nádorů na světě, odpovídá za jednu ze studií, která upoutala největší pozornost. Katalánský lékař a výzkumný pracovník nabídl první výsledky (fáze I) získané z podávání lambrolizumabu - vyvíjeného léčiva - u 135 pacientů s pokročilým melanomem.
U 40% pacientů byla velikost nádoru snížena o více než polovinu. Mezi těmi, kteří dostali nejvyšší dávku, 52% pacientů vykázalo zlepšení. Celkově to bylo účinné v 70% případů. Podle autorů studie je to „nejvyšší míra trvalé odpovědi na melanom jakéhokoli dosud testovaného léku na melanom a bez závažných vedlejších účinků ve většině případů“.
Kromě získaných výsledků je skutečnou zajímavou věcí drogy změna koncepce mechanismu účinku. Lék vyvinutý společností Merck nezničuje rakovinné buňky. Rovněž neinterferuje s molekulárními mechanismy nádoru, takže se nešíří. Místo toho se mu podaří deaktivovat štít používaný nádorovými buňkami k maskování, klamání a vyhýbání se útoku T lymfocytů, buněk imunitního systému odpovědných za jejich boj.
Lymfocyty rozpoznávají nádorové buňky prostřednictvím molekuly nazývané programovaná smrt 1 (PD-1), kterou mají ve své membráně. Když tento protein přijde do kontaktu s povrchem neoplastických buněk, rozpoznává je a imunitní systém na ně útočí. PD-1 by fungoval jako detektor maligních buněk lymfocytů. Mezi mechanismy rezistence, které se nádory vyvinuly proti obranným strategiím těla, je však protein, který je na povrchu některých nádorových buněk a blokuje detektory rakovinných buněk, PD-1. Tato molekula, nazývaná PD-L1, se váže na proteiny PD-1 a inaktivuje je. Tímto způsobem lymfocyt identifikuje nádorovou buňku jako nebezpečnou a nenapadá ji, takže nádor dále proliferuje, aniž by uvolnil odpověď imunitního systému.
Základem tohoto mechanismu jsou brzdy, které lidské tělo vyvinulo, aby zabránily autoimunitním procesům. Tyto jevy jsou spouštěny, když je v imunitním systému neshoda, kdy obrana bojuje se zdravými buňkami, které by měly chránit. Komunikace mezi PD-1 a PD-L1 je součástí strategií navržených tak, aby imunitní systém rozpoznával buňky těla a nepovažoval je za nebezpečné. To znamená napadnout napadající látky nebo maligní buňky, které se nekontrolovatelně replikují, ale ne na vlastní zdravé buňky. Problém nastává, když se nádory maskují jako zdravé buňky vytvářející PD-L1 nebo jej nadměrně exprimují, což jim umožňuje vyhnout se jejich zničení.
Lék, který Ribas vyvinul, blokuje PD-1 receptor lymfocytů, takže nádorové buňky se již nemohou maskovat jako zdravé. Studie ukazuje, jak díky tomuto léku bojují lymfocyty nejen s primárním nádorem, ale také s metastázami.
Laboratoře si uvědomily důležitost této terapeutické strategie a věnují své úsilí (a své zdroje) zkoumání těchto slibných cest, které již daly své první výsledky. To je případ ipilimumabu (Yervoy ve svém obchodním názvu, Bristol-Myers Squibb), který přišel na španělský trh v prosinci loňského roku za účelem léčby metastatického melanomu, u kterého předchozí terapie selhala.
Tento lék blokuje další membránový protein T-buněk (CTLA4), který také inhibuje aktivaci obrany. Stejně jako lambrolizumab se léčivo váže na buněčný receptor imunitního systému a umožňuje jim napadnout neoplastické buňky.
Možná budoucností imunoterapie rakoviny je blokovat ne jeden, ale několik spínačů, které vypínají aktivitu lymfocytů. Na tuto adresu poukazuje další z prací, které byly prezentovány na ASCO. Vědci z Ludwigova centra pro rakovinovou imunoterapii v pamětním rakovinovém centru Sloan-Kettering v New Yorku spojili dva léky, které působí na inhibitory imunitní kontroly. Jedním z nich je ipilimumab. Druhým je vyvíjející se lék zvaný nivolumab (další inhibitor PD-1). Ačkoli studie byla omezena na malou skupinu pacientů (86) s metastatickým melanomem, v některých dávkách došlo u 12 pacientů ke snížení nádoru u poloviny pacientů po 12 týdnech o 80%.
To jsou některé z nejsilnějších pracovních míst. Existuje však mnoho dalších léků, které zkoumají způsoby, které odstraňují bariéry, které zpomalují působení lymfocytů proti rakovině. Některé jsou variace na stejné téma, jako je inhibice ligandů nádorových buněk, molekula PD-L1. V tomto případě není receptor blokován v lymfocytech, které jim brání v působení, ale návnada použitá rakovinou k jejich záměně.
Nemocnice Vall d'Hebron v Barceloně se účastní pokusu o monoklonální protilátku (Medi4736), která blokuje PD-L1 vyvinutý laboratoří MedImmune. Javier Cortés, vedoucí oddělení rakoviny prsu a oddělení melanomu centra, vysvětluje, že analyzují jeho účinky u pacientů s rakovinou prsu. „Máme předběžné, ale velmi zajímavé údaje, “ říká.
V každém případě stále existují nevyřešené problémy spojené s imunoterapií aplikovanou na rakovinu. Například rozdílná reakce mezi pacienty. Zatímco v některých je to omezené, v jiných je velkolepé. Ribas cituje případ melanomového pacienta, který se před 12 lety účastnil prvních studií s drogou ipilimumab, a viděl, jak zmizel její nádor. V 10% případů - jako je tento - odpověď trvá. Imunitní systém se učí rozpoznávat nádorové buňky a udržovat je na uzdě, což je výhoda oproti jiným léčbám. "Možná v případech, kdy existuje úplná odpověď, je to proto, že imunitní systém těchto pacientů není tak zpomalený jako ve zbytku, " říká Ribas.
Dalším aspektem, který čeká na vyřešení, je vědět, proč nejlepších výsledků bylo dosaženo u pacientů s melanomem a na dálku rakovinou plic a ledvin. "V prvních dvou jsou to obvykle nádory vyvolané karcinogeny, jako je slunce nebo tabák, které způsobují mutace DNA. Je pravděpodobné, že díky těmto mutacím vytvářejí proteiny, které imunitní systém rozpozná jako cizí a snáze se rozpoznat, “dodává lékař a výzkumný pracovník UCLA.
Kromě těchto problémů dobré výsledky imunoterapie proti rakovině nechávají skeptikům stále méně místa. „Data, která vycházejí , jsou velkolepá, “ říká Javier Cortés, „zejména v případě melanomu, jehož léčba prochází revolucí.“ "Začínáme znát imunitní odpověď mnohem lépe, abychom ji mohli vylepšit a optimalizovat."
Javier Guillem to ovlivňuje. Tento specialista je vedoucí lékařské onkologie Valencijského onkologického ústavu (IVO), nadace specializované na léčbu novotvarů, která funguje jako referenční centrum ve Valencijské komunitě. Guillem je definován jako převod. „Byl jsem skeptik imunoterapie, ale teď tomu věřím, “ říká s napůl úsměvem.
Tento onkolog si pamatuje, že po celá desetiletí používají drogy (interleukiny, cytokiny, jako je interferon), které posilují imunitní systém proti rakovině. Nebylo však dobře známo, jak jednali. Rozdíl oproti současnému okamžiku spočívá v tom, že „rakovina uniká obranným mechanismům těla a nyní víme proč.“ „Teď mohu říci, že věřím v imunoterapii, “ říká, „nejde o teorii, ale o to, že začíná dávat dobré výsledky a dokonce v některých případech lepší než při jakékoli jiné terapii.“
Kromě chemoterapie a individuálních léčebných postupů založených na genetických charakteristikách každého jednotlivce vše naznačuje, že onkologie bude brzy mít nové nástroje založené na imunoterapii, což je výsledek již vyvíjených léků a zbytků linií výzkumu v procesu. „Za posledních 10 let bylo získáno více vědeckých informací o rakovině než v předchozích 2 000 letech, “ říká Guillem.
Zdroj:
Tagy:
Zprávy Překontrolovat Odlišný
Stejná tvář překvapení je ta, kterou pravděpodobně někteří z těchto kolegů viděli nadějné výsledky nové generace léků, které pomáhají samotnému tělu bojovat s nádorovými buňkami.
Tato léčiva, která se stále vyvíjejí, jsou zaměřena na prevenci skrytí a úniku rakovinných buněk z buněk imunitního systému, lymfocytů. Se všemi výhradami, které musí být učiněny v boji proti této složité nemoci (nebo nemocem, existuje asi 200 různých a každý pacient reaguje na každou z nich odlišně) a existují ti, kteří mluví o novém stádiu rakoviny.
„Nové pokroky představované způsobem představují revoluci ve strategii léčby proti nemoci a v některých případech označí před a po, “ říká César Rodríguez, vědecký tajemník Španělské společnosti lékařské onkologie (SEOM)., který se před několika měsíci zúčastnil prezentace některých z těchto terapií na kongresu Americké společnosti lékařské onkologie (ASCO) konané v Chicagu.
Antoni Ribas, který se od Jonssonova komplexního onkologického centra na kalifornské univerzitě v Los Angeles (UCLA) stal jedním z nejuznávanějších odborníků na imunologii nádorů na světě, odpovídá za jednu ze studií, která upoutala největší pozornost. Katalánský lékař a výzkumný pracovník nabídl první výsledky (fáze I) získané z podávání lambrolizumabu - vyvíjeného léčiva - u 135 pacientů s pokročilým melanomem.
U 40% pacientů byla velikost nádoru snížena o více než polovinu. Mezi těmi, kteří dostali nejvyšší dávku, 52% pacientů vykázalo zlepšení. Celkově to bylo účinné v 70% případů. Podle autorů studie je to „nejvyšší míra trvalé odpovědi na melanom jakéhokoli dosud testovaného léku na melanom a bez závažných vedlejších účinků ve většině případů“.
Kromě získaných výsledků je skutečnou zajímavou věcí drogy změna koncepce mechanismu účinku. Lék vyvinutý společností Merck nezničuje rakovinné buňky. Rovněž neinterferuje s molekulárními mechanismy nádoru, takže se nešíří. Místo toho se mu podaří deaktivovat štít používaný nádorovými buňkami k maskování, klamání a vyhýbání se útoku T lymfocytů, buněk imunitního systému odpovědných za jejich boj.
Lymfocyty rozpoznávají nádorové buňky prostřednictvím molekuly nazývané programovaná smrt 1 (PD-1), kterou mají ve své membráně. Když tento protein přijde do kontaktu s povrchem neoplastických buněk, rozpoznává je a imunitní systém na ně útočí. PD-1 by fungoval jako detektor maligních buněk lymfocytů. Mezi mechanismy rezistence, které se nádory vyvinuly proti obranným strategiím těla, je však protein, který je na povrchu některých nádorových buněk a blokuje detektory rakovinných buněk, PD-1. Tato molekula, nazývaná PD-L1, se váže na proteiny PD-1 a inaktivuje je. Tímto způsobem lymfocyt identifikuje nádorovou buňku jako nebezpečnou a nenapadá ji, takže nádor dále proliferuje, aniž by uvolnil odpověď imunitního systému.
Základem tohoto mechanismu jsou brzdy, které lidské tělo vyvinulo, aby zabránily autoimunitním procesům. Tyto jevy jsou spouštěny, když je v imunitním systému neshoda, kdy obrana bojuje se zdravými buňkami, které by měly chránit. Komunikace mezi PD-1 a PD-L1 je součástí strategií navržených tak, aby imunitní systém rozpoznával buňky těla a nepovažoval je za nebezpečné. To znamená napadnout napadající látky nebo maligní buňky, které se nekontrolovatelně replikují, ale ne na vlastní zdravé buňky. Problém nastává, když se nádory maskují jako zdravé buňky vytvářející PD-L1 nebo jej nadměrně exprimují, což jim umožňuje vyhnout se jejich zničení.
Lék, který Ribas vyvinul, blokuje PD-1 receptor lymfocytů, takže nádorové buňky se již nemohou maskovat jako zdravé. Studie ukazuje, jak díky tomuto léku bojují lymfocyty nejen s primárním nádorem, ale také s metastázami.
Laboratoře si uvědomily důležitost této terapeutické strategie a věnují své úsilí (a své zdroje) zkoumání těchto slibných cest, které již daly své první výsledky. To je případ ipilimumabu (Yervoy ve svém obchodním názvu, Bristol-Myers Squibb), který přišel na španělský trh v prosinci loňského roku za účelem léčby metastatického melanomu, u kterého předchozí terapie selhala.
Tento lék blokuje další membránový protein T-buněk (CTLA4), který také inhibuje aktivaci obrany. Stejně jako lambrolizumab se léčivo váže na buněčný receptor imunitního systému a umožňuje jim napadnout neoplastické buňky.
Možná budoucností imunoterapie rakoviny je blokovat ne jeden, ale několik spínačů, které vypínají aktivitu lymfocytů. Na tuto adresu poukazuje další z prací, které byly prezentovány na ASCO. Vědci z Ludwigova centra pro rakovinovou imunoterapii v pamětním rakovinovém centru Sloan-Kettering v New Yorku spojili dva léky, které působí na inhibitory imunitní kontroly. Jedním z nich je ipilimumab. Druhým je vyvíjející se lék zvaný nivolumab (další inhibitor PD-1). Ačkoli studie byla omezena na malou skupinu pacientů (86) s metastatickým melanomem, v některých dávkách došlo u 12 pacientů ke snížení nádoru u poloviny pacientů po 12 týdnech o 80%.
To jsou některé z nejsilnějších pracovních míst. Existuje však mnoho dalších léků, které zkoumají způsoby, které odstraňují bariéry, které zpomalují působení lymfocytů proti rakovině. Některé jsou variace na stejné téma, jako je inhibice ligandů nádorových buněk, molekula PD-L1. V tomto případě není receptor blokován v lymfocytech, které jim brání v působení, ale návnada použitá rakovinou k jejich záměně.
Nemocnice Vall d'Hebron v Barceloně se účastní pokusu o monoklonální protilátku (Medi4736), která blokuje PD-L1 vyvinutý laboratoří MedImmune. Javier Cortés, vedoucí oddělení rakoviny prsu a oddělení melanomu centra, vysvětluje, že analyzují jeho účinky u pacientů s rakovinou prsu. „Máme předběžné, ale velmi zajímavé údaje, “ říká.
V každém případě stále existují nevyřešené problémy spojené s imunoterapií aplikovanou na rakovinu. Například rozdílná reakce mezi pacienty. Zatímco v některých je to omezené, v jiných je velkolepé. Ribas cituje případ melanomového pacienta, který se před 12 lety účastnil prvních studií s drogou ipilimumab, a viděl, jak zmizel její nádor. V 10% případů - jako je tento - odpověď trvá. Imunitní systém se učí rozpoznávat nádorové buňky a udržovat je na uzdě, což je výhoda oproti jiným léčbám. "Možná v případech, kdy existuje úplná odpověď, je to proto, že imunitní systém těchto pacientů není tak zpomalený jako ve zbytku, " říká Ribas.
Dalším aspektem, který čeká na vyřešení, je vědět, proč nejlepších výsledků bylo dosaženo u pacientů s melanomem a na dálku rakovinou plic a ledvin. "V prvních dvou jsou to obvykle nádory vyvolané karcinogeny, jako je slunce nebo tabák, které způsobují mutace DNA. Je pravděpodobné, že díky těmto mutacím vytvářejí proteiny, které imunitní systém rozpozná jako cizí a snáze se rozpoznat, “dodává lékař a výzkumný pracovník UCLA.
Kromě těchto problémů dobré výsledky imunoterapie proti rakovině nechávají skeptikům stále méně místa. „Data, která vycházejí , jsou velkolepá, “ říká Javier Cortés, „zejména v případě melanomu, jehož léčba prochází revolucí.“ "Začínáme znát imunitní odpověď mnohem lépe, abychom ji mohli vylepšit a optimalizovat."
Javier Guillem to ovlivňuje. Tento specialista je vedoucí lékařské onkologie Valencijského onkologického ústavu (IVO), nadace specializované na léčbu novotvarů, která funguje jako referenční centrum ve Valencijské komunitě. Guillem je definován jako převod. „Byl jsem skeptik imunoterapie, ale teď tomu věřím, “ říká s napůl úsměvem.
Tento onkolog si pamatuje, že po celá desetiletí používají drogy (interleukiny, cytokiny, jako je interferon), které posilují imunitní systém proti rakovině. Nebylo však dobře známo, jak jednali. Rozdíl oproti současnému okamžiku spočívá v tom, že „rakovina uniká obranným mechanismům těla a nyní víme proč.“ „Teď mohu říci, že věřím v imunoterapii, “ říká, „nejde o teorii, ale o to, že začíná dávat dobré výsledky a dokonce v některých případech lepší než při jakékoli jiné terapii.“
Kromě chemoterapie a individuálních léčebných postupů založených na genetických charakteristikách každého jednotlivce vše naznačuje, že onkologie bude brzy mít nové nástroje založené na imunoterapii, což je výsledek již vyvíjených léků a zbytků linií výzkumu v procesu. „Za posledních 10 let bylo získáno více vědeckých informací o rakovině než v předchozích 2 000 letech, “ říká Guillem.
Zdroj:
.jpg)
