Interleukin-6 je jednou z nejdůležitějších signálních molekul produkovaných buňkami v imunitním systému. Ačkoli má interleukin-6 vícesměrný účinek, jeho hlavním úkolem je koordinovat zánětlivý proces v těle, během kterého se jeho koncentrace zvyšuje až stokrát.
Obsah:
- Interleukin-6 - role v těle
- Interleukin-6 - aktivační mechanismus
- Interleukin-6 - metabolismus železa
- Interleukin-6 - autoimunitní onemocnění
- Interleukin-6 - obezita a další metabolická onemocnění
- Interleukin-6 - duševní poruchy
- Interleukin-6 - stanovení v laboratoři
- Interleukin-6 - stanovení v laboratoři
- Interleukin-6 - cílené terapie
Interleukin-6 (zkráceně IL-6) je signální molekula patřící do skupiny cytokinů. IL-6 je produkován a vylučován hlavně buňkami imunitního systému, jako jsou:
- monocyty
- makrofágy
- lymfocyty
Navíc neimunitní buňky, jako jsou:
- fibroblasty
- keratinocyty
- chondrocyty
- osteoblasty
- endotel
Některé rakovinné buňky také mohou produkovat IL-6.
Interleukin-6 - role v těle
IL-6 byl poprvé identifikován jako faktor diferenciace buněk B. Pozdější studie ukázaly, že IL-6 má více vícesměrných a systémových účinků, jako jsou:
- zahájení a rozvoj zánětlivé reakce
- indukující syntézu bílkovin, tzv akutní fáze
- stimulace kmenových buněk kostní dřeně, zejména z linií granulocytů a makrofágů
- regulace kostního metabolismu aktivací osteoklastů
- aktivace a diferenciace T buněk
- stimulace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA)
- vyvolání pyrogenního účinku zvýšením tělesné teploty a stimulací produkce prostaglandinů
Je zajímavé, že se ukázalo, že IL-6 je cytokin s dvojí aktivitou, což znamená, že na jedné straně může vykazovat protizánětlivé účinky aktivací tzv. klasické signální dráhy se podílí na proliferaci střevních epiteliálních buněk a inhibuje jejich programovanou smrt (apoptózu). Na druhou stranu způsobuje prozánětlivý účinek aktivací tzv signální dráhy, poté aktivuje imunitní systém.
Za fyziologických podmínek je hladina IL-6 v krvi nízká. Hlavním faktorem stimulujícím produkci IL-6 jsou bakteriální (např. LPS) a virové antigeny. Při mikrobiální infekci nebo poškození tkáně způsobené například traumatem se vyvíjí akutní imunitní odpověď a hladina IL-6 prudce stoupá.
Interleukin-6 - aktivační mechanismus
Mikrobiální antigeny jsou rozpoznávány buněčnými receptory TLR (Toll-like receptory), které se nacházejí mimo jiné v na povrchu makrofágů. Neinfekční látky, jako je poškození tkání způsobené popáleninami, mohou navíc vyvolat buněčnou lýzu, což lze také rozpoznat pomocí TLR. Důsledek aktivace TLR, která indukuje expresi IL-6 v buňce.
Játra byla dlouho považována za hlavní cílový orgán pro IL-6. Játra rychle reagují na přítomnost IL-6 syntézou proteinů, tzv akutní fáze, která zahrnuje: C-reaktivní protein (CRP), sérový amyloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin a alfa-1-antitrypsin. V klinické praxi se proto k hodnocení závažnosti zánětu používají hladiny proteinů akutní fáze v krvi.
IL-6 poté aktivuje řadu imunitních buněk, jako jsou T buňky a B buňky, které se transformují na plazmatické buňky produkující protilátky. Když IL-6 dosáhne kostní dřeně, stimuluje mimo jiné diferenciaci krevních kmenových buněk. zrání megakaryocytů, které uvolňují krevní destičky. Zvýšení počtu krevních destiček je charakteristické pro zánět.
Pomocí výše uvedených mechanismů IL-6 iniciuje a reguluje akutní zánětlivou reakci a usnadňuje její postup do perzistentní fáze. Prodloužení trvalé fáze vede k akumulaci buněk imunitního systému v tkáních a jejich destrukci. Proto musí být produkce IL-6 přísně regulována, protože jeho nesprávné množství může vést k rozvoji zánětlivých onemocnění, jako je rakovina nebo autoimunitní onemocnění.
Interleukin-6 - metabolismus železa
IL-6 indukuje produkci hepcidinu, který ovlivňuje regulaci hladin železa ovlivněním mechanismů transportu železa. Tímto způsobem hepcidin inhibuje uvolňování železa z makrofágů a hepatocytů, jakož i jeho reabsorpci ve střevě.
Tento mechanismus má své biologické opodstatnění, protože během infekce nedostatek železa omezuje množení mikroorganismů a je jedním z mechanismů antiinfekční obrany.
Důsledkem dlouhodobého zánětu a nadbytku hepcidinu je anémie spojená s chronickými onemocněními.
Interleukin-6 - autoimunitní onemocnění
IL-6 usnadňuje vývoj získané imunitní odpovědi a řídí její průběh. Různé populace Th lymfocytů (pomocných látek) hrají důležitou roli v imunitní odpovědi a když jsou aktivovány vhodnými cytokiny, mohou se odlišovat ve specifickém směru imunitní odpovědi.
IL-6 indukuje diferenciaci Th lymfocytů na Th17 lymfocyty, což přispívá k ochraně před bakteriálními nebo houbovými infekcemi. Na druhou stranu IL-6 inhibuje diferenciaci na Th1 lymfocyty, které hrají roli v imunitní homeostáze.
Předpokládá se, že narušení regulace ve prospěch Th17 lymfocytů se podílí na vývoji autoimunitních onemocnění, protože narušuje imunitní toleranci k vlastním tkáním. I když tedy může být IL-6 ochranný při mnoha infekčních onemocněních, jeho aktivita se jeví jako klíč k pochopení patomechanismu autoimunitních onemocnění.
Tato pozorování jsou potvrzena studiemi na myších a lidech, ve kterých blokování produkce IL-6 snižuje náchylnost k Castlemanově nemoci, revmatoidní artritidě nebo systémovému lupus erythematodes.
Interleukin-6 - obezita a další metabolická onemocnění
V současné době se předpokládá, že obezita je onemocnění doprovázené nízkým stupněm chronického zánětu. Prozánětlivé makrofágy nalezené v patologické tukové tkáni jsou jedním z nejdůležitějších zdrojů IL-6 u lidí s nadměrnou tělesnou hmotností.
IL-6 odvozený z tukové tkáně může mít mimo jiné nepříznivý účinek na metabolismus těla. prostřednictvím nadměrné lipolýzy a uvolňování triglyceridů a snížením citlivosti na inzulín. Bylo prokázáno, že koncentrace IL-6 v krvi silně koreluje s obezitou, inzulínovou rezistencí a metabolickým syndromem.
Interleukin-6 - duševní poruchy
Lidé s autoimunitními nebo metabolickými chorobami velmi často trpí chronickou únavou, poruchami spánku a nadměrnou ospalostí během dne.
Jedním z důvodů může být aktivace imunitně-zánětlivé dráhy iniciované IL-6, která působí jako spojovací článek mezi imunitním systémem a nervovým systémem. Má tedy schopnost regulovat neurohormonální ekonomiku.
Je zajímavé, že koncentrace IL-6 v těle je synchronizována s cirkadiánním rytmem, kde je jeho koncentrace nižší během dne a vyšší v noci. To může vysvětlovat část výskytu somnolence na jejích nefyziologických úrovních po celý den.
Schopnost zánětu, zejména IL-6, ovlivňovat hladinu neurotransmiterů, jako je serotonin, vedla k předpokladu, že prozánětlivé cytokiny mohou být spojeny s duševními poruchami, jako je deprese nebo schizofrenie. IL-6 může ovlivňovat metabolické dráhy v mozku:
- aktivace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA), která vede ke zvýšené sekreci stresového hormonu - kortizolu.
- snížení hladiny serotoninu a melatoninu v důsledku přechodu tryptofanu na cestu kynureninu (tryptofan je předchůdcem syntézy serotoninu a poté melatoninu)
- neurogeneze, tj. Proces vytváření nových nervových buněk (zejména v hipokampu)
Bylo prokázáno, že lidé trpící depresí zvyšují aktivitu buněk imunitního systému a zvyšují koncentraci IL-6 v krvi.
Tato pozorování potvrzují také studie na laboratorních potkanech, kterým byly subkutánně podávány určité směsi cytokinů.
U hlodavců způsobovalo příznaky typické pro depresi - únavu, nespavost a nechutenství. Ve vědecké literatuře se tomu říká „zánětlivá teorie deprese“.
Bylo prokázáno, že vyšší hladiny IL-6 v dětství (které mohou být výsledkem například traumatických zážitků) jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku deprese a psychózy v dospělosti. Zvýšené hladiny IL-6 jsou také pozorovány u lidí s těžkou schizofrenií a bipolární poruchou. Je zajímavé, že jeho hladina významně klesá po léčbě a v remisi.
Interleukin-6 - stanovení v laboratoři
Studie ukazují, že zvýšení koncentrace prozánětlivých cytokinů, včetně IL-6, je u starších osob 2-4krát vyšší ve srovnání s mladými. Tento jev se nazývá „zánětlivý“, což je zánět, který doprovází stárnutí.
Ačkoli molekulární podstata tohoto jevu dosud nebyla objasněna, předpokládá se, že může mimo jiné vyplynout z změny v koncentraci pohlavních hormonů s věkem, protože na nich závisí produkce IL-6.
Zvýšené hladiny IL-6 v krvi jsou pozorovány u postmenopauzálních a andropauzálních pacientů. Předpokládá se, že zvýšení koncentrace IL-6 s věkem může být jednou z příčin poruch stárnutí, které připomínají příznaky chronického zánětu, jako je osteoporóza, anémie nebo zvýšení proteinu CRP.
Interleukin-6 - stanovení v laboratoři
Za zánětlivých stavů může koncentrace IL-6 vzrůst až stokrát, proto může být jeho koncentrace v krvi citlivým, ale nespecifickým indikátorem zánětu. Koncentrace IL-6 se stanoví z venózní krve nalačno.
Koncentrace IL-6 se může zvýšit v:
- při autoimunitních onemocněních, např. revmatoidní artritidě, juvenilní idiopatické artritidě, zánětlivých onemocněních střev
- neoplastické, například kolorektální rakovina, rakovina jater, lymfomy
- neurodegenerativní onemocnění, např. Alzheimerova choroba
- plicní onemocnění, jako je astma
- bakteriální a virové infekce
- metabolická onemocnění, např. obezita, diabetes typu 2, metabolický syndrom
- anémie s chronickým onemocněním
- duševní poruchy, např. deprese, schizofrenie
- osteoporóza
- trombóza
- reakce na odmítnutí transplantátu
- porodnické komplikace
Hodnocení koncentrace IL-6 v krvi v klinické praxi umožňuje:
- posouzení závažnosti infekce
- diagnostika sepse, zejména u novorozenců
- hodnocení prognózy u akutní pankreatitidy a pneumonie
- včasné posouzení rizika odmítnutí transplantátu
- sledování stavu pacienta po operacích
- sledování ohroženého těhotenství
Interleukin-6 - cílené terapie
Vzhledem k tomu, že zánět zprostředkovaný IL-6 doprovází mnoho chronických onemocnění, může to být důležitý terapeutický cíl. T.
ocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG namířená proti receptoru IL-6. Vazbou na receptor tocilizumab blokuje svou signalizaci prostřednictvím IL-6.
Klinické studie s tocilizumabem začaly koncem 90. let a poprvé byl oficiálně schválen pro léčbu Castlemanovy choroby v Japonsku v roce 2005.
Od té doby byl tocilizumab schválen jako biologická léčba první linie pro léčbu středně těžké až těžké revmatoidní artritidy ve více než 100 zemích a pro juvenilní idiopatickou artritidu v Japonsku, Indii, Spojených státech a Evropské unii.
V současné době probíhají klinické studie hodnotící účinnost tocilizumabu u jiných chronických onemocnění.
Další protilátkou, která blokuje cestu IL-6, je sirukumab, který v současné době prochází klinickými zkouškami v léčbě depresivních poruch.
Literatura:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. PWN 2012
- Borovcanin M. M. a kol. Interleukin-6 u schizofrenie - existuje terapeutický význam? Přední strana psychiatra. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. a Puszczewicz M. Únava a interleukin 6 - mnohostranný vztah. Revmatologie 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. a Kishimoto T. The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. a Maśliński W. Interleukina 6 - biologický význam a role v patogenezi revmatoidní artritidy. Rheumatology 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. a Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 a dlouhověkost. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. a kol. Hodnocení prognostické užitečnosti Il-6 při zánětlivé reakci. Ošetřovatelství v anesteziologii a intenzivní péči 2015, 1 (1), 31–38.
Přečtěte si více článků od tohoto autora
