Ebetrexat

1 ml roztoku obsahuje 20 mg methotrexátu (ve formě dvojsodné soli).

Akce

Cytostatikum ze skupiny antimetabolitů, antagonista kyseliny listové. Methotrexát působí kompetitivní inhibicí dihydrofolátreduktázy a následně inhibuje syntézu DNA. Je také imunosupresivní. Po subkutánním, intramuskulárním a intravenózním podání je biologická dostupnost methotrexátu podobná. Přibližně 50% methotrexátu se váže na plazmatické bílkoviny. Ve fázi distribuce se hromadí hlavně v játrech, ledvinách a slezině ve formě polyglutamátů, které v těchto orgánech zůstávají několik týdnů nebo měsíců, při podávání v malých dávkách proniká v minimálním množství do tělních tekutin. Asi 10% z toho je metabolizováno v játrech, hlavním metabolitem je 7-hydroxymethotrexát. Vylučuje se ledvinami, hlavně nezměněný. Asi 5-20% methotrexátu a 1-5% 7-hydroxymethotrexátu se vylučuje žlučí. Methotrexát je přítomen ve významném množství v enterohepatálním oběhu. Průměrný terminál T0,5 je 6-7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3-17 hodin); T0,5 se prodlužuje u pacientů s poruchou funkce ledvin iu pacientů s pleurálním výpotkem nebo ascitem.

Dávkování

Revmatoidní artritida (dospělí). Podávejte subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně (bolus). Doporučená počáteční dávka je 7,5 mg jednou týdně. V závislosti na individuální závažnosti onemocnění a toleranci léku může být počáteční dávka zvýšena. Obecně by se neměla používat dávka 25 mg / týden. Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně po 4–8 týdnech. Po dosažení požadovaného účinku by měla být dávka postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Polyartikulární formy juvenilní idiopatické artritidy (děti a dospívající). Subkutánně nebo intramuskulárně. Doporučená dávka je 10–15 mg / m2 / týden. V refrakterních případech lze týdenní dávku zvýšit na 20 mg / m2 / týden. Nedoporučuje se pro děti ve věku Těžké formy psoriázy a psoriatické artritidy (dospělí) Podává se subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně (bolus) Doporučuje se podat testovací dávku 5 až 10 parenterálních methotrexátů jeden týden před zahájením léčby. mg k posouzení idiosynkratických vedlejších účinků Doporučená počáteční dávka je 7,5 mg jednou týdně Dávka by měla být postupně zvyšována. Obecně by dávky neměly překročit 25 mg / týden. Ve výjimečných případech může být klinicky odůvodněna vyšší dávka, ale maximální dávka 30 mg / týden by neměla být překročena.Odezvu na léčbu lze očekávat přibližně po 2-6 týdnech. dávka by měla být postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Zvláštní skupiny pacientů. Pacienti s poruchou funkce ledvin: clearance kreatininu (CCr)> 50 ml / min: použijte 100% požadované dávky; CCr 20-50 ml / min: použijte 50% požadované dávky; CCr 0,5 methotrexátu lze prodloužit až 4krát, proto může být v některých případech nutné snížit dávku nebo methotrexát vysadit.

Indikace

Aktivní revmatoidní artritida u dospělých pacientů. Polyartikulární formy těžce aktivní juvenilní idiopatické artritidy, když selhala léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). Těžká, refrakterní, invalidizující psoriáza u dospělých pacientů, kteří neodpovídají adekvátně na jinou léčbu, jako je fototerapie, fotochemoterapie (PUVA) a retinoidy, a těžká psoriáza kloubů (psoriatická artritida).

Kontraindikace

Přecitlivělost na methotrexát nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těžká porucha funkce jater - bilirubin v séru> 5 mg / dl (85,5 µmol / l). Zneužití alkoholu. Těžké poškození ledvin - clearance kreatininu 2 mg / dl. Hematologická onemocnění v anamnéze, jako je hypoplázie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo klinicky významná anémie. Imunodeficience. Těžké, akutní nebo chronické infekce, jako je tuberkulóza a infekce HIV. Zánět a / nebo ulcerace ústní sliznice. Známá aktivní peptická vředová choroba žaludku a / nebo dvanáctníku. Současné očkování živými vakcínami. Těhotenství a kojení.

Opatření

Methotrexát by měl být podáván pouze lékařem se znalostí a zkušenostmi v používání antimetabolitových cytotoxických léků nebo pod jeho dohledem. Během léčby methotrexátem je nutné pravidelné monitorování stavu pacienta v krátkých intervalech, aby se zjistily příznaky toxicity léku a vyhodnotily se co nejdříve. Před zahájením léčby methotrexátem nebo opětovným zahájením léčby po přerušení by měl být proveden kompletní krevní obraz s nátěrem a počtem krevních destiček, jaterní enzymy, sérový bilirubin a albumin, rentgenové vyšetření hrudníku a funkce ledvin a mělo by být vyloučeno těhotenství; pokud je to klinicky indikováno, vyloučte tuberkulózu a hepatitidu. Během léčby - týdně po dobu prvních 2 týdnů léčby, poté každé 2 týdny po další měsíc, poté alespoň jednou za měsíc po dobu dalších 6 měsíců léčby a poté nejméně každé 3 měsíce, je třeba provést následující testy: vyšetření úst a hrdla na slizniční léze, kompletní krevní obraz s nátěry a krevními destičkami, jaterní testy, testy ledvin (včetně analýzy moči), testy na možnou dysfunkci plic a v případě potřeby testy krevních funkcí plivat. U starších pacientů a při zvyšování dávky je třeba počítat s častějšími kontrolami. Jakékoli významné snížení počtu leukocytů nebo krevních destiček vyžaduje okamžité přerušení léčby a zavedení vhodné podpůrné léčby. Pacienti by měli být poučeni, aby hlásili všechny příznaky naznačující rozvoj infekce. Zvláštní monitorování krevního obrazu a počtu krevních destiček vyžaduje pacienty, kteří jsou současně léčeni jinými léky toxickými pro hematopoetický systém (např. Leflunomid). Během dlouhodobé léčby methotrexátem by měla být provedena biopsie kostní dřeně. Zvláštní pozornost je třeba věnovat časným známkám hepatotoxicity. Léčba by neměla být zahájena nebo by měla být okamžitě zastavena, pokud jsou před nebo během léčby methotrexátem pozorovány abnormality jaterních funkčních testů nebo abnormality bioptického materiálu (ty by měly být vyřešeny do 2 týdnů; v tomto okamžiku lze uvažovat o obnovení léčby). Neexistují žádné důkazy o tom, že jaterní biopsie je užitečná při monitorování hepatotoxicity při léčbě revmatických onemocnění. U pacientů s psoriázou je potřeba biopsie jater před a během léčby kontroverzní. K určení, zda jsou opakované jaterní testy nebo testy na kolagen propeptid typu III dostatečně účinné pro stanovení hepatotoxicity, jsou nutné další studie. Individuální hodnocení pacienta by mělo být provedeno s přihlédnutím k rozdílům v přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů, jako jsou: předchozí nadměrná konzumace alkoholu, trvalé zvýšení jaterních enzymů, anamnéza onemocnění jater, rodinná anamnéza dědičných poruch jater, cukrovka, obezita, předchozí expozice Hepatotoxické léky nebo látky a dlouhodobá léčba methotrexátem nebo použití kumulativních dávek ≥ 1,5 g. Pokud zůstávají jaterní enzymy vysoké, zvažte snížení dávky methotrexátu nebo ukončení léčby. Během léčby methotrexátem by se neměly užívat jiné hepatotoxické léky, pokud to není nezbytně nutné (v tomto případě by měla být konzumace alkoholu přerušena nebo významně snížena a měla by být pečlivě sledována aktivita jaterních enzymů); to platí také pro současné užívání léků s toxickým účinkem na hematopoetický systém. Dávka methotrexátu by měla být snížena, pokud dojde k renální dysfunkci. Podezření na renální dysfunkci (např. U starších pacientů) vyžaduje častější testování, zejména pokud jsou současně s methotrexátem užívány jiné léky, které ovlivňují jeho vylučování, způsobují poškození ledvin (např. NSAID) nebo mohou být škodlivé pro hematopoetický systém . Za přítomnosti rizikových faktorů, jako je renální dysfunkce (i hraniční), se současné užívání NSAID nedoporučuje. Pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli znepokojující respirační příznaky, jako je přetrvávající kašel nebo dušnost. U pacientů s plicními příznaky by měl být methotrexát vysazen a mělo by být provedeno důkladné vyšetření (včetně rentgenového snímku hrudníku), aby se vyloučila infekce a nádory. Pokud existuje podezření, že příznaky plicního onemocnění souvisejí s účinky methotrexátu, měla by být zahájena léčba kortikosteroidy a léčba methotrexátem nesmí být znovu zahájena. U pacientů s plicními příznaky je třeba vzít v úvahu diagnózu oportunních infekcí, včetně pneumocystózy. Zvláštní pozornost je třeba věnovat: u pacientů se zhoršenou funkcí plic; v případě latentních chronických infekcí (např. pásový opar, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) kvůli možnosti zhoršení onemocnění; u pacientů s akumulací patologické tekutiny v tělních dutinách (např. s ascitem nebo pleurálním výpotkem) v důsledku prodloužené eliminace methotrexátu (v případě pleurálního a peritoneálního výpotku by měla být před zahájením léčby methotrexátem provedena drenáž). Podmínky vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem, stomatitida, mohou zvýšit koncentraci a toxicitu methotrexátu; v takových případech by měla být léčba methotrexátem přerušena, dokud příznaky nevymizí. Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být příznaky toxicity methotrexátu a vyžadují přerušení léčby. Léčba by měla být přerušena, pokud se objeví krvavé zvracení, černá stolice nebo krev ve stolici.U pacientů užívajících nízké dávky methotrexátu se mohou vyvinout maligní lymfomy; v tomto případě by léčba měla být zastavena; pokud lymfom nevykazuje známky spontánní regrese, je nutná léčba cytotoxickými léky. Dermatitida vyvolaná zářením a dermatitida vyvolaná spálením sluncem (nazývaná „připomínková reakce“) se mohou s methotrexátem vrátit. Kožní léze psoriázy se mohou během ozařování UV zářením a současného podávání methotrexátu zhoršit. Methotrexát může snížit reakci na očkování a může ovlivnit výsledky imunologických testů. Během léčby může být zvážena suplementace kyselinou listovou nebo kyselinou folinovou v souladu s platnými pokyny pro léčbu. Je třeba si uvědomit, že vitamíny nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu. Vyvarujte se kontaktu methotrexátu s pokožkou a sliznicemi. Užívání methotrexátu u dětí mladších 3 let se nedoporučuje.

Nežádoucí aktivita

Výskyt a intenzita nežádoucích účinků závisí na dávce léčiva a frekvenci podávání, avšak i při nízkých dávkách methotrexátu se mohou objevit závažné nežádoucí účinky. Velmi časté: ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, bolest břicha, zánět a ulcerace orofaryngeální sliznice (zejména prvních 24-48 hodin po podání), zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST, alkalická fosfatáza) a hladiny bilirubinu. Časté: leukopenie, trombocytopenie, anémie, bolesti hlavy, únava, somnolence, parestézie, plicní komplikace způsobené intersticiální alveolitidou nebo plicní výpotek a smrt související s těmito komplikacemi (bez ohledu na dávku a délku léčby methotrexátem; nejčastějšími příznaky jsou : celková nevolnost, suchý, dráždivý kašel, dušnost přecházející v dušnost v klidu, bolest na hrudi, horečka), průjem (zejména během prvních 24-48 hodin po podání), vyrážka, erytém, svědění. Méně časté: herpes zoster, maligní lymfom, pancytopenie, agranulocytóza, poruchy hematopoézy, alergické reakce, anafylaktický šok, diabetes mellitus, deprese, hemiparéza, vertigo, zmatenost, záchvaty, leukoencefalopatie / encefalopatie (po parenterálním podání) , plicní fibróza, pleurální výpotek, gastrointestinální ulcerace a krvácení, pankreatitida, vývoj steatózy, jaterní fibróza a cirhóza (často se vyskytuje i přes pravidelné sledování a normální jaterní enzymy), snížený sérový albumin, kopřivka, fotocitlivost, zvýšená pigmentace kůže, vypadávání vlasů, poruchy hojení ran, zvětšení revmatických uzlin, bolestivost lézí psoriázy (léze psoriázy se mohou během léčby methotrexátem zhoršovat UV zářením), kožní vyrážky podobné herpesu, Stevens-Johnsonův syndrom, toxické epidermální nekrolýza, bolesti kloubů, bolesti svalů, osteoporóza, zánět a ulcerace sliznice močového měchýře (může zahrnovat i hematurii), bolestivé močení, zánět a ulcerace vaginální sliznice, reakce v místě vpichu - po intramuskulární injekci (pocit pálení) poškození tkáně, tvorba sterilního abscesu, ztráta tukové tkáně). Vzácné: sepse, megaloblastická anémie, výkyvy nálady, přechodné změny ve vnímání, paralýza, poruchy řeči (včetně dysartrie a afázie), závažné poruchy zraku, závažná dystopie neznámého původu, hypotenze, tromboembolické příhody (včetně arteriální a vaskulární trombózy) mozek, tromboflebitida, trombóza hlubokých žil, vaskulární trombóza sítnice, plicní embolie), faryngitida, apnoe, enteritida, dehtová stolice, gingivitida, akutní hepatitida a hepatotoxicita, exacerbace změn pigmentace nehtů, oddělení nehtové ploténky , akné, ekchymóza, krvácení, multiformní erytém, erytematózní kožní vyrážky, zlomeniny v důsledku přetížení, azotémie, potrat, oligospermie, menstruační poruchy. Velmi vzácné: infekce virem herpes simplex, hepatitida, těžká myelosuprese, aplastická anémie, hypogamaglobulinémie, bolest, svalová slabost končetin, dysgeuzie (kovová chuť), akutní aseptická meningitida s meningitidou (paralýza, zvracení), zánět spojivek, perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda, pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, chronická obstrukční plicní nemoc, bronchiální astma, hemateméza, akutní nekróza jater, akutní paronychie, furunkulóza, telangiektázie, proteinurie, smrt plodu, poruchy spermatogeneze , ztráta sexuální touhy, impotence, vaginální výtok, neplodnost, horečka. Není známo: oportunní infekce (v některých případech mohou být smrtelné), fatální sepse, histoplazmóza a kryptokokóza, nokardióza, šíření infekce virem herpes simplex, cytomegalovirové infekce včetně pneumonie, reaktivace hepatitidy B, exacerbace hepatitidy typ C, lymfadenopatie, lymfoproliferativní onemocnění (částečně reverzibilní), eozinofilie a neutropenie, imunosuprese, horečka, alergická vaskulitida, bulózní krvácení, neinfekční peritonitida, selhání jater, poruchy hojení ran. Mezi vedlejší účinky obvykle pozorované při vyšších dávkách methotrexátu v onkologických indikacích patří: méně časté: těžká nefropatie, selhání ledvin; velmi vzácné: abnormální pocity lebky, dočasná ztráta zraku.

Těhotenství a kojení

Methotrexát je teratogenní, způsobuje vrozené vady a / nebo potrat. Užívání methotrexátu během těhotenství je kontraindikováno. Před zahájením léčby je třeba vyloučit těhotenství pomocí spolehlivých metod, například těhotenského testu. Pacienti (ženy a muži) by měli používat účinnou antikoncepci během a ještě 6 měsíců po ukončení léčby methotrexátem. Protože methotrexát může být genotoxický, mělo by být před zahájením léčby všem ženám plánujícím těhotenství k dispozici genetické poradenství. Muži by měli před léčbou vyhledat radu ohledně skladování spermií. Methotrexát se vylučuje do mateřského mléka a může poškodit kojící dítě, proto je jeho použití během kojení kontraindikováno.

Komentáře

1 dávka léčiva obsahuje

Interakce

NSAID, včetně kyseliny salicylové, snižují tubulární sekreci methotrexátu a zvyšují jeho toxicitu; NSAID mohou být užívána během léčby revmatoidní artritidy nízkými dávkami methotrexátu, ale pouze pod přísným lékařským dohledem. Hepatotoxický účinek methotrexátu se zhoršuje jinými léky potenciálně škodlivými pro játra a hematopoetický systém (tj. Leflunomid, azathioprin, sulfasalazin a retinoidy) a pravidelnou konzumací alkoholu. Během léčby methotrexátem je třeba se vyvarovat alkoholu. Hematotoxicita methotrexátu se zhoršuje léky s toxickým účinkem na hematopoetický systém (např. Metamizol). Kombinovaná léčba s methotrexátem a leflunomidem může zvýšit riziko pancytopenie. Methotrexát zvyšuje hladinu merkaptopurinů v krvi, proto může kombinovaná léčba vyžadovat úpravu dávky každého z těchto léků. Antikonvulziva snižují množství methotrexátu v krvi. Methotrexát zvyšuje T0,5 5-fluorouracilu. Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, sedativa, perorální kontraceptiva, tetracykliny, deriváty aminofenazonu, sulfonamidy a kyselina p-aminobenzoová vytěsňují methotrexát z vazebných míst na plazmatické bílkoviny, čímž zvyšují jeho biologickou dostupnost (nepřímé zvýšení dávky). Probenecid a slabé organické kyseliny mohou snižovat tubulární sekreci methotrexátu a také nepřímo zvyšovat dávku. Peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin mohou snižovat renální clearance methotrexátu, zvyšovat jeho koncentraci v krvi a zvyšovat toxicitu. Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a širokospektrální neabsorbovatelná antibiotika, mohou omezit intestinální absorpci methotrexátu nebo narušit enterohepatální oběh zničením střevní flóry nebo inhibicí metabolické aktivity bakterií. Sulfonamidy, trimethoprim a sulfametoxazol, chloramfenikol a pyrimethamin mohou zvyšovat myelotoxicitu methotrexátu. Léky způsobující nedostatek folátu, např. Sulfonamidy, trimethoprim a sulfamethoxazol, mohou zvyšovat toxické účinky methotrexátu (u pacientů s nedostatkem folátu je třeba postupovat zvlášť opatrně). Na druhé straně mohou léky obsahující kyselinu folinovou nebo vitamínové přípravky s kyselinou listovou nebo jejími deriváty snížit účinnost methotrexátu. Současné užívání methotrexátu a jiných antirevmatik, např. Soli zlata, penicilaminu, hydroxychlorochinu, sulfasalazinu, azathioprinu, cyklosporinu, obecně toxicitu methotrexátu nezvyšuje. Kombinovaná léčba methotrexátem a sulfasalazinem může zvýšit účinnost methotrexátu inhibicí syntézy kyseliny listové vyvolané sulfasalazinem, a tím zvýšit riziko toxických účinků, ale u jednotlivých pacientů to bylo pozorováno pouze v několika klinických studiích. Současné podávání methotrexátu a omeprazolu zpomaluje renální eliminaci methotrexátu. V jednom případě souběžné užívání methotrexátu a pantoprazolu inhibovalo vylučování 7-hydroxymethotrexátu (jednoho z metabolitů methotrexátu) ledvinami, doprovázeného bolestí svalů a zimnicí. Methotrexát může snížit clearance theofylinu - během této kombinované léčby je třeba sledovat hladiny teofylinu v krvi. Během léčby methotrexátem se vyvarujte nadměrné konzumace nápojů obsahujících kofein nebo teofylin (káva, nápoje s kofeinem, černý čaj), protože účinnost methotrexátu může být snížena kvůli možné interakci methotrexátu a methylxanthinů na úrovni adenosinových receptorů. Methotrexát by měl být užíván s imunomodulačními léky opatrně, zejména při ortopedických operacích, kdy je vysoké riziko infekce. Vzhledem k možným účinkům na imunitní systém může methotrexát snížit účinnost očkování a způsobit falešné výsledky testů k posouzení imunitní odpovědi (imunologické postupy, které zaznamenávají imunitní odpověď). Živé vakcíny jsou během léčby methotrexátem kontraindikovány. Radioterapie během léčby methotrexátem může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání nebo kostí. Vylučování methotrexátu může být zpožděno při kombinaci s jinými cytostatiky. Colestyramin může zvýšit nerenální eliminaci methotrexátu narušením jaterní cirkulace. Anestetika na bázi oxidu dusnatého zvyšují účinek methotrexátu na metabolismus kyseliny listové a způsobují silné potlačení funkce kostní dřeně nepředvídatelné intenzity a zánět sliznice dutiny ústní; tento účinek lze snížit podáním kalcium-folinátu.

Cena

Ebetrexat, cena 100% PLN 358,1

Přípravek obsahuje látku: methotrexát