Nové terapie v SMA. Nakonec lze nemoc zastavit

Ještě před několika lety se pacienti se spinální svalovou atrofií mohli účastnit pouze klinických zkoušek nových léků, fyzikální terapie a léčby, které zlepšují kvalitu života - a čekat, až někdo konečně vyvine účinnou terapii. Dožijí to: v poslední době lze vývoj SMA zastavit, protože je k dispozici lék, který zpomaluje průběh onemocnění a dává mnoha pacientům naději na nezávislost.

Výzkumníci nedávno oznámili, že existuje účinná léčba SMA. Historie léčby spinální svalové atrofie však není dlouhá - účinná léčba tohoto onemocnění byla hledána po celá léta.

SMA je jedním ze vzácných onemocnění, která se mohou objevit u kojenců, ale nelze jej detekovat v žádném ultrazvuku, který si objednají nastávající matky během těhotenství. V akutní formě se projevuje v prvních týdnech nebo měsících života.

Rodiče si všimnou, že se dítě, které se dosud harmonicky vyvíjelo, najednou začne snadno unavovat, saje a dýchá obtížně, velmi tiše pláče nebo vlastně křičí, protože na nic jiného nemá sílu. Onemocnění se vyvíjí také u starších dětí, stejně jako u dospívajících a dospělých (a čím později se objeví první příznaky, tím je obvykle mírnější).

Pacienti se spinální svalovou atrofií postupně ztrácejí schopnost ovládat své vlastní tělo, protože jejich svaly jsou stále slabší. Většina z nich je po nějaké době upoutána na invalidní vozík a potřebuje pomoc při každé, i nejjednodušší činnosti.

Všechny tyto příznaky jsou způsobeny nedostatkem produkce proteinu SMN (odpovědného za správné fungování motorických neuronů), ke kterému dochází v důsledku chyby v genu SMN1 umístěném na 5. chromozomu. Když tohoto proteinu není dost, neurony odumírají a svaly začínají atrofovat, což vede k částečné nebo dokonce úplné paralýze.

V Polsku má jeden z 35 lidí mutaci genu odpovědného za kódování proteinu SMN.Pokud ji mají oba rodiče, je riziko, že dítě bude mít SMA, 25 procent. Odhaduje se, že se každý rok v naší zemi narodí 40 dětí se spinální svalovou atrofií.

Komfort života pro pacienty s SMA

Příznaky spinální svalové atrofie jsou známy po staletí a první oficiální popis onemocnění známého medicíně sahá až do roku 1891 - poté rakouský neurolog Guido Werdnig popsal jeho dětskou formu. Jelikož podobný popis napsal téměř současně další neurolog, Němec Johann Hoffmann, označuje se tato forma SMA také jako Werdnig-Hoffmannův syndrom.

Po mnoho let neexistovala účinná léčba. S cílem poskytnout pacientům pohodlí života a u některých forem onemocnění také prodloužit dobu, kdy jsou relativně nezávislí, byla implementována symptomatická léčba: fyzikální terapie, ortopedická léčba a podpora dýchání. Dokud pacient chodil, cílem terapie bylo prodloužit tento stav co nejdéle, zlepšit - každodenní individuální rehabilitací - svalovou silou, respirační účinností - a zabránit kloubním kontrakturám.

Hodně však záviselo na stavu pacienta a míře, do jaké byl postižený. U lidí, jejichž onemocnění bylo zcela imobilizováno, bylo vynaloženo úsilí, aby se zabránilo rozvoji skoliózy, kontraktur a respiračního selhání.

Problémy při léčbě SMA

Genetický základ SMA byl popsán v roce 2005 a od té doby je práce na lécích, které by mohly zvrátit nedostatek proteinu SMN, plnou rychlostí. Bylo zkoušeno několik látek k léčbě spinální svalové atrofie, a to jak těch, které byly určeny k opravě „vadného“ genu, tak těch, které by zvýšily množství proteinu SMN.

Byly experimentovány chemické sloučeniny, které zvyšovaly aktivitu genu SMN2 (dvojitý gen SMN1, který také produkuje protein SMN, ale v nedostatečném množství) - růstový hormon, prolaktin, léky používané k léčbě rakoviny a léky ze třídy inhibitorů histon-deacetylázy jsou jen některé z nich.

Vědci se také zabývali přírodními polyfenoly (kurkumin, resveratol), aminoglykosidy a látkami, které v podobných případech pomohly zvířatům - butyrátem sodným a fenylbutyrátem sodným. Právě bylo zjištěno, že některým pacientům pomáhá kyselina valproová v kombinaci s L-karnitinem: bohužel se ukázalo, že ve většině případů tato látka také nemá žádné účinky.

Existovala také určitá naděje pro hormon TRH, který měl zabránit smrti neuronů, a látku, která se úspěšně používá k léčbě amyotrofické laterální sklerózy - i ty se ukázaly jako sterilní, stejně jako indukované kmenové buňky.

Nové perspektivy v léčbě SMA

Téměř 120 let poté, co byla nemoc poprvé popsána, se v tunelu objevilo světlo: vědci se začali ptát, zda je možné upravit sestavu genu SMN2 tak, aby kódovala více proteinu SMN. Během výzkumu bylo pozorováno, že tyto vlastnosti mají řadu látek, včetně aminoglykosidů a antibiotik ze skupiny tetracyklinů.

V roce 2008 se ukázalo, že gen SMN2 lze modifikovat pomocí syntetických oligonukleotidů. O pět let později byly zahájeny klinické pokusy s první léčivou látkou obsahující syntetické nukleotidy, což vzbudilo velké naděje odborníků.

Brzy byly také zkoumány další molekuly: branaplam (zvýšení hladiny proteinu SMN úpravou sestavení pre-mRNA genu SMN2, RG7800 (který upravil sestavení genu SMN2 tak, že vzniklo významné množství chybějícího proteinu SMN) a látka zvaná risdiplam, která významně zvýšila množství SMN proteiny ve všech tkáních.

V současné době je branaplam stále ve fázi výzkumu, zatímco výsledky výzkumu risdiplam jsou tak slibné, že výrobce této látky požádal v USA o schválení léčby všech forem SMA. Ve fázi klinické studie však existují dvě molekuly, které posilují svaly pacientů s SMA: reldesemtiv a SRK-015.

Úspěch v léčbě SMA

23. prosince 2016 je průlomovým datem v léčbě SMA: v tento den obdržel výrobce léku na bázi syntetických nukleotidů souhlas od Amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) s uvedením této látky k léčbě všech forem této nemoci v USA a zemích, které se na ni přímo vztahují pro rozhodnutí FDA.

30. prosince 2017 bylo vydáno podobné rozhodnutí Evropské komise, které umožnilo léku léčit všechny formy SMA v zemích EU. První polský pacient byl do drogového programu zařazen 27. února 2019. V současné době, jak zdůrazňuje prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, vedoucí oddělení vývojové neurologie Lékařské univerzity v Gdaňsku, léčba zahrnuje všechny polské pacienty se SMA bez ohledu na jejich věk a typ onemocnění.

Co víme o této droze? Je to oligonukleotid, syntetický fragment DNA. Molekula této látky je tak velká, že nepřekračuje hematoencefalickou bariéru, takže lék musí být podáván přímo do mozkomíšního moku obklopujícího míchu - pouze tento způsob aplikace umožňuje dosáhnout motorických neuronů, které jsou součástí míchy kabel.

Po podání proniká do buněčného jádra motorických neuronů a modifikuje sestavení genu SMN2 takovým způsobem, že začíná kódovat více než před proteinem SMN a „přebírá“ funkci genu SMN1. Terapie v kombinaci s každodenní rehabilitací brzdí progresi onemocnění a zlepšuje zdraví mnoha pacientů. Ale ne všichni: jako Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, lék není schopen obnovit účinnost těch lidí, jejichž nervový systém je poškozen v důsledku progrese SMA a kteří nejsou schopni hýbat svaly sami.

Avšak podávání léku, když je pacient stále relativně fit, a tedy na začátku onemocnění, umožňuje modulovat poškozený gen do takové míry, aby se zabránilo dalším degenerativním změnám.

Podáním léku kojencům dříve, než se objeví první příznaky, lze také zabránit rozvoji nejtěžší formy onemocnění - SMA01. To potvrdila studie NURTURE prováděná od roku 2015, která zahrnovala novorozence s geneticky prokázanou spinální svalovou atrofií, u nichž se dosud nevyskytly příznaky onemocnění - každé z 25 dětí na počátku léčby může sedět bez podpory a 22 z nich je schopno samostatně chodit .

Většina z těchto dětí získala tyto dovednosti současně se zdravými dětmi. Lékaři i rodiče dětí se SMA proto nyní vyzývají všechny novorozence, aby podstoupili screening na SMA, díky kterému by nemocné děti mohly drogu dostat během prvního týdne života.

Doporučený článek:

Doporučený článek:

Od května 2019 je v USA k dispozici také léková látka pro genovou terapii u dětí do 2 let. Tato látka obsahuje viry z rodiny scAAV9 - po podání vstupují do buněk motorických neuronů a přenášejí do jádra syntetickou sekvenci DNA odpovídající genu SMN1. Kódování chybějícího proteinu SMN začíná téměř okamžitě a jeho hladina se významně zvyšuje v příštích několika dnech, což je důvod, proč je tento lék obzvláště účinný při léčbě kojenců, protože se u nich onemocnění rozvine nejrychleji. Lék lze podat pouze jednou, protože po jeho aplikaci si tělo vytvoří trvalou imunitu proti viru. Lidé, kteří jsou imunní vůči tomuto viru, ho nemohou přijmout (odhady ukazují, že až 50% dospělých vykazuje imunitu). V současné době je lék podáván intravenózně a výrobce pracuje na formě podávané lumbální punkcí a v Evropské unii probíhá postup schvalování léku.