Pátek 29. listopadu 2013. - Tým vědců dal novou jasnost obrazu o tom, jak interakce mezi geny a prostředím mohou zabíjet nervové buňky produkující dopamin, což je neurotransmiter, který posílá zprávy části mozku, která Řídí pohyb a koordinaci.
Jeho objevy, které jsou popsány v článku publikovaném v této středeční digitální edici „Cell“, zahrnují identifikaci molekuly, která chrání neurony před poškozením pesticidy.
„Poprvé jsme použili lidské kmenové buňky odvozené od pacientů s Parkinsonovou chorobou, abychom prokázali, že genetická mutace spojená s expozicí pesticidům vytváří scénář„ dvojitého zásahu “a produkuje volné radikály v neuronech, které deaktivují molekulární dráhy specifické, které způsobují smrt nervových buněk, “vysvětluje Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor a ředitel centra Del E. Webb Sanford - Burnham Medical Research Institute pro stárnutí neurovědy a výzkum kmenových buněk a vedoucí autor studie.
Až dosud byla souvislost mezi pesticidy a Parkinsonovou chorobou založena hlavně na studiích na zvířatech a epidemiologickém výzkumu, který ukázal zvýšené riziko patologií u zemědělců, venkovských populací a dalších vystavených zemědělským chemikáliím.
V nové studii Lipton spolu s Rajesh Ambasudhanem, odborným asistentem pro výzkum v „Del E. Webb Center“ v Arizoně a Rudolfem Jaenischem, zakládajícím členem Whitehead Institute for Biomedical Research, v Cambridge, Massachusetts a profesorem Biologie na Massachusetts Institute of Technology (MIT) používala kožní buňky od Parkinsonových pacientů, kteří měli mutaci v genu, který kóduje protein nazývaný alfa-synuklein.
Alfa-synuklein je hlavním proteinem nalezeným v Lewyho tělísku, skupinách proteinů, které jsou patologickým puncem Parkinsonovy choroby. Použitím kožních buněk pacientů vědci vytvořili indukované pluripotenciální lidské buňky (hiPSC) s touto mutací a pak opravili mutaci alfa-synukleinu v jiných buňkách.
Dále autoři této práce přeprogramovali všechny tyto buňky tak, aby je převedli na specifický typ nervové buňky, která je poškozena při Parkinsonově nemoci, neurony zvané A9, čímž vytvořily dvě sady identických neuronů ve všech aspektech kromě mutace. alfa-synuklein obsahující dopamin.
"Expozice normálních a mutantních neuronů pesticidům, včetně paraquatu, manebu a rotenonu, vytvořila v buňkách s mutací nadměrné volné radikály, což způsobilo poškození neuronů obsahujících dopamin, které vedly k buněčné smrti, " řekl Frank Soldner, vědecký pracovník v jaenischské laboratoři a spoluautor studie.
Výzkumník v „Del E. Webb Center“ a autor práce, Scott Ryan, dodal, že škodlivé účinky těchto pesticidů byly pozorovány při krátkých expozicích v dávkách výrazně pod úrovněmi akceptovanými Agenturou pro ochranu životního prostředí USA (EPA)., ve zkratce v angličtině).
Mít přístup k geneticky kompatibilním neuronům, s výjimkou jediné mutace, zjednodušuje interpretaci genetického příspěvku k neuronální smrti vyvolané pesticidy. V tomto případě byli vědci schopni určit, jak buňky s mutací, když jsou vystaveny pesticidům, narušují klíčovou mitoncodriální dráhu zvanou MEF2C-PGC1alfa, která normálně chrání neurony, které obsahují dopamin.
Volné radikály napadly protein MEF2C, což vede ke ztrátě funkce této dráhy, která by jinak chránila nervové buňky před pesticidy. „Jakmile jsme pochopili cestu a molekuly, které byly pesticidy pozměněny, použili jsme vysoce výkonný test k identifikaci molekul, které by mohly inhibovat účinek volných radikálů v cestě, “ řekl Lipton.
Jednou z identifikovaných molekul byl isoxazol, který chránil mutantní neurony před smrtí buněk vyvolanou analyzovanými pesticidy. Několik léků schválených americkou lékovou agenturou (FDA) obsahuje deriváty isoxazolu, což naznačuje, že tato zjištění podle Liptona mohou mít potenciální klinické důsledky pro opětovné použití těchto léků k léčbě Parkinsonovy choroby.
Ačkoli studie jasně ukazuje vztah mezi mutací, prostředím a poškozením způsobeným neuronům, které obsahují dopamin, nevylučuje, že jsou důležité také další mutace a dráhy. Tým plánuje prozkoumat další molekulární mechanismy, které ukazují, jak interakce genů a prostředí přispívají k Parkinsonově chorobě a dalším neurodegenerativním onemocněním, jako je Alzheimerova a amyotropní laterální skleróza.
„Na základě znalostí mutací, které predisponují jednotlivce k těmto nemocem, doufáme, že v budoucnu předpovídáme, kdo by se měl zejména vyhnout expozici životnímu prostředí. Kromě toho budeme schopni detekovat pacienty, kteří mohou mít prospěch z léčby specifické, které mohou těmto onemocněním předcházet, léčit je nebo je možné vyléčit, “uzavřel Lipton.
Zdroj:
Tagy:
Sexualita Rodina Wellness
Jeho objevy, které jsou popsány v článku publikovaném v této středeční digitální edici „Cell“, zahrnují identifikaci molekuly, která chrání neurony před poškozením pesticidy.
„Poprvé jsme použili lidské kmenové buňky odvozené od pacientů s Parkinsonovou chorobou, abychom prokázali, že genetická mutace spojená s expozicí pesticidům vytváří scénář„ dvojitého zásahu “a produkuje volné radikály v neuronech, které deaktivují molekulární dráhy specifické, které způsobují smrt nervových buněk, “vysvětluje Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor a ředitel centra Del E. Webb Sanford - Burnham Medical Research Institute pro stárnutí neurovědy a výzkum kmenových buněk a vedoucí autor studie.
Až dosud byla souvislost mezi pesticidy a Parkinsonovou chorobou založena hlavně na studiích na zvířatech a epidemiologickém výzkumu, který ukázal zvýšené riziko patologií u zemědělců, venkovských populací a dalších vystavených zemědělským chemikáliím.
V nové studii Lipton spolu s Rajesh Ambasudhanem, odborným asistentem pro výzkum v „Del E. Webb Center“ v Arizoně a Rudolfem Jaenischem, zakládajícím členem Whitehead Institute for Biomedical Research, v Cambridge, Massachusetts a profesorem Biologie na Massachusetts Institute of Technology (MIT) používala kožní buňky od Parkinsonových pacientů, kteří měli mutaci v genu, který kóduje protein nazývaný alfa-synuklein.
Alfa-synuklein je hlavním proteinem nalezeným v Lewyho tělísku, skupinách proteinů, které jsou patologickým puncem Parkinsonovy choroby. Použitím kožních buněk pacientů vědci vytvořili indukované pluripotenciální lidské buňky (hiPSC) s touto mutací a pak opravili mutaci alfa-synukleinu v jiných buňkách.
Dále autoři této práce přeprogramovali všechny tyto buňky tak, aby je převedli na specifický typ nervové buňky, která je poškozena při Parkinsonově nemoci, neurony zvané A9, čímž vytvořily dvě sady identických neuronů ve všech aspektech kromě mutace. alfa-synuklein obsahující dopamin.
"Expozice normálních a mutantních neuronů pesticidům, včetně paraquatu, manebu a rotenonu, vytvořila v buňkách s mutací nadměrné volné radikály, což způsobilo poškození neuronů obsahujících dopamin, které vedly k buněčné smrti, " řekl Frank Soldner, vědecký pracovník v jaenischské laboratoři a spoluautor studie.
Výzkumník v „Del E. Webb Center“ a autor práce, Scott Ryan, dodal, že škodlivé účinky těchto pesticidů byly pozorovány při krátkých expozicích v dávkách výrazně pod úrovněmi akceptovanými Agenturou pro ochranu životního prostředí USA (EPA)., ve zkratce v angličtině).
Mít přístup k geneticky kompatibilním neuronům, s výjimkou jediné mutace, zjednodušuje interpretaci genetického příspěvku k neuronální smrti vyvolané pesticidy. V tomto případě byli vědci schopni určit, jak buňky s mutací, když jsou vystaveny pesticidům, narušují klíčovou mitoncodriální dráhu zvanou MEF2C-PGC1alfa, která normálně chrání neurony, které obsahují dopamin.
Volné radikály napadly protein MEF2C, což vede ke ztrátě funkce této dráhy, která by jinak chránila nervové buňky před pesticidy. „Jakmile jsme pochopili cestu a molekuly, které byly pesticidy pozměněny, použili jsme vysoce výkonný test k identifikaci molekul, které by mohly inhibovat účinek volných radikálů v cestě, “ řekl Lipton.
Jednou z identifikovaných molekul byl isoxazol, který chránil mutantní neurony před smrtí buněk vyvolanou analyzovanými pesticidy. Několik léků schválených americkou lékovou agenturou (FDA) obsahuje deriváty isoxazolu, což naznačuje, že tato zjištění podle Liptona mohou mít potenciální klinické důsledky pro opětovné použití těchto léků k léčbě Parkinsonovy choroby.
Ačkoli studie jasně ukazuje vztah mezi mutací, prostředím a poškozením způsobeným neuronům, které obsahují dopamin, nevylučuje, že jsou důležité také další mutace a dráhy. Tým plánuje prozkoumat další molekulární mechanismy, které ukazují, jak interakce genů a prostředí přispívají k Parkinsonově chorobě a dalším neurodegenerativním onemocněním, jako je Alzheimerova a amyotropní laterální skleróza.
„Na základě znalostí mutací, které predisponují jednotlivce k těmto nemocem, doufáme, že v budoucnu předpovídáme, kdo by se měl zejména vyhnout expozici životnímu prostředí. Kromě toho budeme schopni detekovat pacienty, kteří mohou mít prospěch z léčby specifické, které mohou těmto onemocněním předcházet, léčit je nebo je možné vyléčit, “uzavřel Lipton.
Zdroj:
